类风湿关节炎
正确答案:类风湿关节炎(ra)是一种以周围关节骨质损害为特征的全身性自身免疫性疾病。除关节损害外，心、肺、神经系统等器官或组织也可受累。
【病因及发病机制】
1．病因 本病的确切病因尚未完全阐明。有证据表明可能与遗传、感染及神经内分泌因素有关，在多种因素综合作用下诱发疾病。
(1)遗传因素 ①流行病学调查显示，ra患者家族患病率远远高于一般人群，说明本病有一定遗传倾向；②分子生物学检测发现，ra患者中的hla-dr
阳性率明显高于正常人群，且其表达量与病情严重程度成正比。新近发现hla-dr
也与ra发病有关。
(2)感染因素 ①部分感染性疾病，如莱姆病，有ra表现；②某些反应性关节炎患者滑膜内检测出有微生物抗原存在；③部分ra患者血中抗ebv抗体增高，且可与关节滑膜中的蛋白分子发生交叉免疫反应。
(3)神经内分泌因素 ①女性患者月经前雌激素水平增高时，症状加重，月经后症状减轻。口服避孕药也可缓解病情。②ra患者在不良精神因素刺激后，容易导致症状复发或病情加重。
2．发病机制 ra的始动机制至今仍不清楚。目前主要有以下几种假说。
(1)分子模拟学说 感染的外来抗原与人体骨、关节组织的某种自身成分在分子结构或抗原性上相似。机体对外来抗原产生免疫反应后，也与自身成分发生交叉反应，而导致ra。
(2)hla-dr分子异常表达学说 hla-dr分子属mhcⅱ类抗原，在活化t淋巴细胞过程中起关键作用。ra患者的滑膜细胞有高度hla-dr分子表达，且所有ra患者的hla-dr分子在b链第三高变区都有一段相同的氨基酸序列，称为类风湿关节炎易感序列，故推测hla-dr分子的异常表达与ra免疫发病机制有关。
(3)igg糖基化缺陷学说 igg糖基化发生于每条γ链的ch
区，在类风湿关节炎患者体内，由于β-半乳糖转化酶的活性降低，造成igg的唾液酸半乳糖低聚糖减少。由于ch区位于igg分子的fc段，与igg的抗原性有关，故推测。igg糖基化缺陷可能引起igg的抗原性改变，使之成为自身抗原，诱导自身免疫反应产生抗igg抗体，即类风湿因子。
上述自身免疫反应建立之后，可通过igg-rf免疫复合物在滑膜沉积，激活单核-巨噬细胞(包括a型滑膜细胞)，再活化cd
t淋巴细胞，也可由抗原直接致敏cdt淋巴细胞。两类细胞通过分泌tnf、il-1促使成纤维细胞(包括b型滑膜细胞)、软骨细胞及单核-巨噬细胞本身分泌前列腺素和金属蛋白酶类(含胶原酶和蛋白多糖酶等)，增强炎症反应，降解软骨胶原和蛋白多糖，是造成关节骨质破坏的重要原因。
【临床表现】
任何年龄均可发病，但好发于35～50岁，女性患者多见。60％～70％患者以缓慢、隐袭方式发病，初发病时可能一两个小关节受累，以后逐步发展为对称性多关节炎。受累关节以腕关节、掌指关节和近端指间关节最常见，其次为足、膝、踝、肘、肩、颈、颞颌及髋关节。少数患者可因感染、创伤、过度劳累等刺激，于数日内急性发病，除关节表现外，常伴有发热、全身不适，以及肺、心、神经系统和骨髓等内脏受累表现。
1．关节表现
(1)晨僵 此症见于95％以上患者，经夜间休息后，晨起时受累关节出现较长时间的僵硬、胶着样感觉，一般持续1小时以上。其持续时间长短反映滑膜炎症的严重程度。
(2)疼痛 疼痛是出现最早的症状。疼痛关节常伴有压痛。
(3)肿胀 多因滑膜急性炎症充血、水肿、关节腔渗液，或慢性炎症滑膜增厚所致。
(4)关节畸形 多见于较晚期患者，可为关节骨质破坏造成的纤维性强直或骨强直，也可为关节周围肌腱、韧带受损，肌肉痉挛或萎缩，致使关节不能保持正常位置，而出现的关节脱位或半脱位。常见的有手指关节的尺侧偏斜、鹅颈样畸形，跖趾关节爪样畸形，足外翻畸形等。
(5)关节功能障碍 美国风湿病学会将其分为四级：①ⅰ级：能照常进行日常生活和工作；②ⅱ级：能生活自理，并参加一定工作，但活动受限；③ⅲ级：仅能生活自理，不能参加工作和其他活动；④ⅳ级：生活不能自理。
2．关节外表现
(1)类风湿结节 15％～30％患者在关节的隆突部位，如上肢的鹰嘴突、腕部及下肢的踝部出现皮下小结，坚硬如橡皮，称为类风湿结节。常提示疾病处于活动阶段。
(2)肺 约30％患者可表现为肺间质病变、胸膜炎及肺结节样改变。多伴有咳嗽、气短症状，并有x线片异常改变。
(3)心脏 可伴发心包炎、心肌炎和心内膜炎。通过超声心动图检查可发现约30％患者有心包积液，但多无临床症状。极少数患者出现心包填塞。
(4)神经系统 除因类风湿血管炎和类风湿结节造成脑脊髓实质及周围神经病变外，还可因颈椎脱位造成脊髓、脊神经根以及椎动脉受压，引发相应的临床症状、体征，故神经系统表现复杂多样。
(5)其他 可伴有贫血以及干燥性角膜炎等干燥综合征表现。
【实验室及其他检查】
1．血象 有轻度至中度贫血。活动期血小板可增高，白细胞总数及分类大多正常。部分患者可见全细胞减少。
2．血沉和c反应蛋白 有助于判断类风湿关节炎活动程度。活动期血沉增快，c反应蛋白升高，经治疗缓解后下降。
3．类风湿因子(rf) rf是抗人igg分子的自身抗体，可分为igm型、igg型、iga型、ige型。临床上常规检测的rf为igm型，阳性率为70％～80％，且其滴度与疾病的活动性和严重性成正比。但rf也可见于红斑狼疮、硬皮病、混合结缔组织病等其他结缔组织病。甚至1％～5％的正常人也可出现低滴度rf。对疑似类风湿关节炎而确定诊断困难的患者，可检测igg型、iga型和ige型rf协助诊断。
4．关节影像学检查
(1)x线摄片 x线摄片对疾病的诊断、关节病变分期均很重要。临床常规选双手指及腕关节或再加双足摄片检查。美国风湿病学会将骨损害的x线表现分为四期：①ⅰ期：可见关节周围软组织肿胀或关节端骨质疏松；②ⅱ期：可见关节间隙狭窄；③ⅲ期：可见关节面出现虫蚀样破坏；③ⅳ期：可见关节脱位或半脱位或关节强直(纤维性强直或骨性强直)。
(2)ct和磁共振成像(mri) ct有助于发现早期骨侵蚀和关节脱位等改变，常用于颈椎环枢关节检查。mri有助于发现关节内透明软骨、滑膜、肌腱、韧带和脊髓病变。
5．关节滑液 正常人关节腔内滑液不超过3．5ml，类风湿关节炎时滑液增多，微浑浊，黏稠度降低，含糖量低于血糖。滑液中白细胞升高，一般为(5～50)×10
／l，中性粒细胞>50％。
6．类风湿结节和滑膜活检 典型病理改变有助于对疑难病例的确定诊断。
【诊断与鉴别诊断】
1．诊断 按美国风湿病学会1987年修订的分类标准，共七项：①晨僵持续至少1小时(≥6周)；②3组或3组以上关节肿(≥6周)；③腕关节或掌指关节或近端指间关节肿(≥6周)；④对称性关节肿(≥6周)；⑤类风湿皮下结节；⑥手x线片改变(至少有关节端骨质疏松和关节间隙狭窄)；⑦类风湿因子阳性(滴度>1：32)。
上述七项中，符合四项即可诊断为类风湿关节炎。
2．鉴别诊断
(1)风湿性关节炎 须与初发病ra患者鉴别。本病有以下特点：①多见于青少年；②一般起病急，有咽痛，发热，白细胞增高；③四肢大关节游走性红肿疼痛，很少出现关节畸形；④常伴发心脏炎；⑤血清抗"o"阳性，而rf阴性。
(2)骨关节炎 本病特点：①发病年龄多在50岁以上；②主要累及膝、髋和远端指间关节；③关节活动后疼痛加重，经休息后明显减轻；④血沉正常，rf阴性；⑤x线显示关节边缘呈唇样骨质增生或骨疣形成。
(3)强直性脊椎炎 主要侵犯脊柱，但周围关节也可受累。本病特点：①男性多见；②主要侵犯骶髂关节及脊柱，并有典型x线改变；③90％～95％患者hla-b
阳性；④rf为阴性。
(4)系统性红斑狼疮
(5)痛风
【治疗】
本病治疗的目的是：①缓解关节症状，减轻患者痛苦；②控制疾病进展，阻止关节损害进一步加重；③改善关节功能，提高患者生活质量。
1．一般治疗 包括营养支持，适度的休息与锻炼，调节不良情绪，配合适当理疗等。
2．药物治疗
(1)非甾体抗炎药(nsaids) 此类药物起效较快，品种较多，其作用机制主要是抑制环氧化酶(cox)，减少花生四烯酸代谢生成的致炎性前列腺素而起消炎止痛作用。由于同时抑制胃黏膜合成生理性前列腺素，所以常有胃肠道不良反应，严重者可致出血、穿孔。临床使用时宜合用保护胃黏膜药物。常用nsaids类药物有布洛芬、萘普生、扶他林、奇诺力等。
nsaids类药物不宜联合应用，一种药物服用两周以上，疗效仍不明显者，可改用另一同类药物。
(2)慢作用抗风湿药(saard) 本类药物不如nsaids类药物起效快，一般需较长时间才能见效，故患者一旦确诊为类风湿关节炎，应尽早使用。但本类药物毒副反应大，主要表现为胃肠道反应，骨髓造血抑制，心、肝、肾等内脏损害。应密切观察，定期进行实验室检查。发现毒副反应，应立即停药或减量，并进行相应的治疗处理。
1)甲氨蝶呤(mtx)：常用剂量7．5～20mg，每周1次，口服(1天内服完)，或静脉注射或肌肉注射。疗程至少半年。
2)柳氮磺胺吡啶(ssz)：常用剂量为每天1．5～3．0g，分2次服用。宜从小剂量(每天500mg)开始。对磺胺过敏者禁用。
3)金制剂(gold salt)：分注射、口服两种剂型。常用注射剂为硫代苹果酸金钠，每周肌肉注射1次，从小剂量开始，逐渐增至50mg，起效后注射间隔时间可延长。口服制剂为金诺芬，每天剂量6mg，分2次服，3个月后起效，不良反应较少。适于早期或轻型患者。
4)青霉胺(dp)：开始剂量125mg，每天2～3次，如无不良反应，则每2～4周后剂量加倍，每天剂量可达500～750mg。用药过程中如症状有改善，可改用小量维持，疗程约1年。该药毒副作用较多，剂量大时尤需密切观察。
本类药物还有环磷酰胺(ctx)、硫唑嘌呤(aza)、环孢素等。临床选用具体药物时，应注意药物的半衰期，并结合患者具体情况，如肝、肾功能是否正常，有无其他严重疾病等，综合考虑确定。用药方法应注意个体化。一般宜从小剂量开始，逐步加量。
(3)肾上腺皮质激素 对一般ra患者，不宜作为常规治疗。因长期使用易引起水盐代谢及三大物质代谢紊乱，甚至严重感染。对于初发关节炎症状明显，经nsaids类抗炎治疗效果不好，而慢作用抗风湿药尚未起效者，可加用泼尼松10mg／d，症状缓解后逐步减量、撤药。当急性发作期伴发热及心、肺、脑等关节外组织器官损害症状时，可加用泼尼松50mg／d，如连续治疗2天症状无明显好转，可再加大剂量，症状缓解后逐步减量，至最小量维持。
(4)雷公藤总苷 为中药制剂，具有清热解毒、祛风除湿功效。体外实验证明能减少b淋巴细胞产生igm和igm型rf。对轻、中度患者疗效较好。每天剂量30～60mg，分3次服，病情缓解后逐步减量。本药长期使用对性腺有一定毒性，未婚未育患者慎用。
(5)其他药物 包括多种生物制剂，如ⅱ型胶原、转移因子、胸腺素、抗细胞因子抗体等。
3．手术治疗 急性期采用滑膜切除术，可使病情得到一定缓解，但容易复发。晚期患者关节畸形，失去功能的，可采用关节成形术，或关节置换术，改善关节功能。
阳性率明显高于正常人群，且其表达量与病情严重程度成正比。新近发现hla-dr也与ra发病有关。
(2)感染因素 ①部分感染性疾病，如莱姆病，有ra表现；②某些反应性关节炎患者滑膜内检测出有微生物抗原存在；③部分ra患者血中抗ebv抗体增高，且可与关节滑膜中的蛋白分子发生交叉免疫反应。
(3)神经内分泌因素 ①女性患者月经前雌激素水平增高时，症状加重，月经后症状减轻。口服避孕药也可缓解病情。②ra患者在不良精神因素刺激后，容易导致症状复发或病情加重。
2．发病机制 ra的始动机制至今仍不清楚。目前主要有以下几种假说。
(1)分子模拟学说 感染的外来抗原与人体骨、关节组织的某种自身成分在分子结构或抗原性上相似。机体对外来抗原产生免疫反应后，也与自身成分发生交叉反应，而导致ra。
(2)hla-dr分子异常表达学说 hla-dr分子属mhcⅱ类抗原，在活化t淋巴细胞过程中起关键作用。ra患者的滑膜细胞有高度hla-dr分子表达，且所有ra患者的hla-dr分子在b链第三高变区都有一段相同的氨基酸序列，称为类风湿关节炎易感序列，故推测hla-dr分子的异常表达与ra免疫发病机制有关。
(3)igg糖基化缺陷学说 igg糖基化发生于每条γ链的ch区，在类风湿关节炎患者体内，由于β-半乳糖转化酶的活性降低，造成igg的唾液酸半乳糖低聚糖减少。由于ch区位于igg分子的fc段，与igg的抗原性有关，故推测。igg糖基化缺陷可能引起igg的抗原性改变，使之成为自身抗原，诱导自身免疫反应产生抗igg抗体，即类风湿因子。
上述自身免疫反应建立之后，可通过igg-rf免疫复合物在滑膜沉积，激活单核-巨噬细胞(包括a型滑膜细胞)，再活化cdt淋巴细胞，也可由抗原直接致敏cdt淋巴细胞。两类细胞通过分泌tnf、il-1促使成纤维细胞(包括b型滑膜细胞)、软骨细胞及单核-巨噬细胞本身分泌前列腺素和金属蛋白酶类(含胶原酶和蛋白多糖酶等)，增强炎症反应，降解软骨胶原和蛋白多糖，是造成关节骨质破坏的重要原因。
【临床表现】
任何年龄均可发病，但好发于35～50岁，女性患者多见。60％～70％患者以缓慢、隐袭方式发病，初发病时可能一两个小关节受累，以后逐步发展为对称性多关节炎。受累关节以腕关节、掌指关节和近端指间关节最常见，其次为足、膝、踝、肘、肩、颈、颞颌及髋关节。少数患者可因感染、创伤、过度劳累等刺激，于数日内急性发病，除关节表现外，常伴有发热、全身不适，以及肺、心、神经系统和骨髓等内脏受累表现。
1．关节表现
(1)晨僵 此症见于95％以上患者，经夜间休息后，晨起时受累关节出现较长时间的僵硬、胶着样感觉，一般持续1小时以上。其持续时间长短反映滑膜炎症的严重程度。
(2)疼痛 疼痛是出现最早的症状。疼痛关节常伴有压痛。
(3)肿胀 多因滑膜急性炎症充血、水肿、关节腔渗液，或慢性炎症滑膜增厚所致。
(4)关节畸形 多见于较晚期患者，可为关节骨质破坏造成的纤维性强直或骨强直，也可为关节周围肌腱、韧带受损，肌肉痉挛或萎缩，致使关节不能保持正常位置，而出现的关节脱位或半脱位。常见的有手指关节的尺侧偏斜、鹅颈样畸形，跖趾关节爪样畸形，足外翻畸形等。
(5)关节功能障碍 美国风湿病学会将其分为四级：①ⅰ级：能照常进行日常生活和工作；②ⅱ级：能生活自理，并参加一定工作，但活动受限；③ⅲ级：仅能生活自理，不能参加工作和其他活动；④ⅳ级：生活不能自理。
2．关节外表现
(1)类风湿结节 15％～30％患者在关节的隆突部位，如上肢的鹰嘴突、腕部及下肢的踝部出现皮下小结，坚硬如橡皮，称为类风湿结节。常提示疾病处于活动阶段。
(2)肺 约30％患者可表现为肺间质病变、胸膜炎及肺结节样改变。多伴有咳嗽、气短症状，并有x线片异常改变。
(3)心脏 可伴发心包炎、心肌炎和心内膜炎。通过超声心动图检查可发现约30％患者有心包积液，但多无临床症状。极少数患者出现心包填塞。
(4)神经系统 除因类风湿血管炎和类风湿结节造成脑脊髓实质及周围神经病变外，还可因颈椎脱位造成脊髓、脊神经根以及椎动脉受压，引发相应的临床症状、体征，故神经系统表现复杂多样。
(5)其他 可伴有贫血以及干燥性角膜炎等干燥综合征表现。
【实验室及其他检查】
1．血象 有轻度至中度贫血。活动期血小板可增高，白细胞总数及分类大多正常。部分患者可见全细胞减少。
2．血沉和c反应蛋白 有助于判断类风湿关节炎活动程度。活动期血沉增快，c反应蛋白升高，经治疗缓解后下降。
3．类风湿因子(rf) rf是抗人igg分子的自身抗体，可分为igm型、igg型、iga型、ige型。临床上常规检测的rf为igm型，阳性率为70％～80％，且其滴度与疾病的活动性和严重性成正比。但rf也可见于红斑狼疮、硬皮病、混合结缔组织病等其他结缔组织病。甚至1％～5％的正常人也可出现低滴度rf。对疑似类风湿关节炎而确定诊断困难的患者，可检测igg型、iga型和ige型rf协助诊断。
4．关节影像学检查
(1)x线摄片 x线摄片对疾病的诊断、关节病变分期均很重要。临床常规选双手指及腕关节或再加双足摄片检查。美国风湿病学会将骨损害的x线表现分为四期：①ⅰ期：可见关节周围软组织肿胀或关节端骨质疏松；②ⅱ期：可见关节间隙狭窄；③ⅲ期：可见关节面出现虫蚀样破坏；③ⅳ期：可见关节脱位或半脱位或关节强直(纤维性强直或骨性强直)。
(2)ct和磁共振成像(mri) ct有助于发现早期骨侵蚀和关节脱位等改变，常用于颈椎环枢关节检查。mri有助于发现关节内透明软骨、滑膜、肌腱、韧带和脊髓病变。
5．关节滑液 正常人关节腔内滑液不超过3．5ml，类风湿关节炎时滑液增多，微浑浊，黏稠度降低，含糖量低于血糖。滑液中白细胞升高，一般为(5～50)×10／l，中性粒细胞>50％。
6．类风湿结节和滑膜活检 典型病理改变有助于对疑难病例的确定诊断。
【诊断与鉴别诊断】
1．诊断 按美国风湿病学会1987年修订的分类标准，共七项：①晨僵持续至少1小时(≥6周)；②3组或3组以上关节肿(≥6周)；③腕关节或掌指关节或近端指间关节肿(≥6周)；④对称性关节肿(≥6周)；⑤类风湿皮下结节；⑥手x线片改变(至少有关节端骨质疏松和关节间隙狭窄)；⑦类风湿因子阳性(滴度>1：32)。
上述七项中，符合四项即可诊断为类风湿关节炎。
2．鉴别诊断
(1)风湿性关节炎 须与初发病ra患者鉴别。本病有以下特点：①多见于青少年；②一般起病急，有咽痛，发热，白细胞增高；③四肢大关节游走性红肿疼痛，很少出现关节畸形；④常伴发心脏炎；⑤血清抗"o"阳性，而rf阴性。
(2)骨关节炎 本病特点：①发病年龄多在50岁以上；②主要累及膝、髋和远端指间关节；③关节活动后疼痛加重，经休息后明显减轻；④血沉正常，rf阴性；⑤x线显示关节边缘呈唇样骨质增生或骨疣形成。
(3)强直性脊椎炎 主要侵犯脊柱，但周围关节也可受累。本病特点：①男性多见；②主要侵犯骶髂关节及脊柱，并有典型x线改变；③90％～95％患者hla-b阳性；④rf为阴性。
(4)系统性红斑狼疮
(5)痛风
【治疗】
本病治疗的目的是：①缓解关节症状，减轻患者痛苦；②控制疾病进展，阻止关节损害进一步加重；③改善关节功能，提高患者生活质量。
1．一般治疗 包括营养支持，适度的休息与锻炼，调节不良情绪，配合适当理疗等。
2．药物治疗
(1)非甾体抗炎药(nsaids) 此类药物起效较快，品种较多，其作用机制主要是抑制环氧化酶(cox)，减少花生四烯酸代谢生成的致炎性前列腺素而起消炎止痛作用。由于同时抑制胃黏膜合成生理性前列腺素，所以常有胃肠道不良反应，严重者可致出血、穿孔。临床使用时宜合用保护胃黏膜药物。常用nsaids类药物有布洛芬、萘普生、扶他林、奇诺力等。
nsaids类药物不宜联合应用，一种药物服用两周以上，疗效仍不明显者，可改用另一同类药物。
(2)慢作用抗风湿药(saard) 本类药物不如nsaids类药物起效快，一般需较长时间才能见效，故患者一旦确诊为类风湿关节炎，应尽早使用。但本类药物毒副反应大，主要表现为胃肠道反应，骨髓造血抑制，心、肝、肾等内脏损害。应密切观察，定期进行实验室检查。发现毒副反应，应立即停药或减量，并进行相应的治疗处理。
1)甲氨蝶呤(mtx)：常用剂量7．5～20mg，每周1次，口服(1天内服完)，或静脉注射或肌肉注射。疗程至少半年。
2)柳氮磺胺吡啶(ssz)：常用剂量为每天1．5～3．0g，分2次服用。宜从小剂量(每天500mg)开始。对磺胺过敏者禁用。
3)金制剂(gold salt)：分注射、口服两种剂型。常用注射剂为硫代苹果酸金钠，每周肌肉注射1次，从小剂量开始，逐渐增至50mg，起效后注射间隔时间可延长。口服制剂为金诺芬，每天剂量6mg，分2次服，3个月后起效，不良反应较少。适于早期或轻型患者。
4)青霉胺(dp)：开始剂量125mg，每天2～3次，如无不良反应，则每2～4周后剂量加倍，每天剂量可达500～750mg。用药过程中如症状有改善，可改用小量维持，疗程约1年。该药毒副作用较多，剂量大时尤需密切观察。
本类药物还有环磷酰胺(ctx)、硫唑嘌呤(aza)、环孢素等。临床选用具体药物时，应注意药物的半衰期，并结合患者具体情况，如肝、肾功能是否正常，有无其他严重疾病等，综合考虑确定。用药方法应注意个体化。一般宜从小剂量开始，逐步加量。
(3)肾上腺皮质激素 对一般ra患者，不宜作为常规治疗。因长期使用易引起水盐代谢及三大物质代谢紊乱，甚至严重感染。对于初发关节炎症状明显，经nsaids类抗炎治疗效果不好，而慢作用抗风湿药尚未起效者，可加用泼尼松10mg／d，症状缓解后逐步减量、撤药。当急性发作期伴发热及心、肺、脑等关节外组织器官损害症状时，可加用泼尼松50mg／d，如连续治疗2天症状无明显好转，可再加大剂量，症状缓解后逐步减量，至最小量维持。
(4)雷公藤总苷 为中药制剂，具有清热解毒、祛风除湿功效。体外实验证明能减少b淋巴细胞产生igm和igm型rf。对轻、中度患者疗效较好。每天剂量30～60mg，分3次服，病情缓解后逐步减量。本药长期使用对性腺有一定毒性，未婚未育患者慎用。
(5)其他药物 包括多种生物制剂，如ⅱ型胶原、转移因子、胸腺素、抗细胞因子抗体等。
3．手术治疗 急性期采用滑膜切除术，可使病情得到一定缓解，但容易复发。晚期患者关节畸形，失去功能的，可采用关节成形术，或关节置换术，改善关节功能。
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